Vaistų efektyvumo statistinė analizė Statistical analysis of the medicine effectiveness

VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS MATEMATIKOS IR INFORMATIKOS FAKULTETAS ALGEBROS IR STATISTIKOS KATEDRA Vaistų efektyvumo statistinė analizė Statistical analysis of the medicine effectiveness Baigiamasis magistro darbas Vaiva Žuraulytė Mokslinis vadovas prof. habil. dr. K. Kubilius VILNIUS 2008

TURINYS ĮVADAS...3 DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI...6 DUOMENYS...7 IMČIŲ SKIRSTINIŲ NORMALUMO TYRIMAS... DVIEJŲ NEPRIKLAUSOMŲ IMČIŲ PALYGINIMAS...4 t-testas...4 Mano ir Vitnio U testas...9 DVIEJŲ PRIKLAUSOMŲ IMČIŲ PALYGINIMAS...22 Vilkoksono testas...22 Ženklų testas...28 KAPLAN-MEIERIO IŠGYVENAMUMO ANALIZĖ...30 Cenzūravimas...30 Išgyvenamumo analizė. Kaplan-Meierio metodas...32 Išgyvenimo kreivių lyginimas...34 Išgyvenamumo laiko pasiskirstymas...35 Išgyvenimo laiko vidurkiai...38 RIZIKOS FAKTORIŲ ĮVERTINIMAS. KOKSO REGRESIJOS MODELIS...39 Proporcingųjų rizikų modelis...39 LOGISTINĖ REGRESIJA...4 Logistinės regresijos modelis...4 Prognozavimas...47 IŠVADOS...49 LITERATŪRA...50 SANTRAUKA...5 SUMMERY...52

ĮVADAS Inkstų persodinimas yra aktuali priemonė gydant inkstų ligas. Nuo inkstų ligų visame pasaulyje kenčia apie 0 % suaugusių žmonių. Vienas suaugęs žmogus iš dešimties kenčia nuo chroniškų inkstų ligų. Apie,5 mln. žmonių gyvybė palaikoma dializės būdu, vidutiniškai jie inkstų persodinimo laukia apie septynerius metus. Deja ne visi jos sulaukia. Lietuvoje inkstų pakaitinis gydymas taikomas visiems ligoniams, kuriems jo prireikia. pav. Lietuvoje kasmet atliekama -70 inkstų persodinimo operacijų, maždaug iki 50 per metus. Jei inkstų sutrikimai negydomi, tai žmogaus laukia širdies ir kraujagyslių komplikacijos, kartais netgi priešlaikinė mirtis. Ligos priežastys Inkstą reikia persodinti tada, kai savi inkstai nebesugeba atlikti savo funkcijų ir nepašalina iš organizmo nereikalingų medžiagų. Esant ūmiam inkstų funkcijos nepakankamumui, inkstų veikla gali visiškai atsistatyti, tačiau, esant lėtiniam nepakankamumui, inkstų veikla vis blogėja ir reikia gelbėti žmogaus gyvybę atliekant dializes ar persodinant kito žmogaus inkstą. Inkstų nepakankamumą gali sukelti pačių inkstų ligos (glomerulonefritas, pielonefritas, intersticinis nefritas), širdies ligos, aterosklerozė, lėtinis šlapimo nutekėjimo sutrikimas, cukrinis diabetas, sisteminės ligos (sisteminė raudonoji vilkligė, vaskulitai), kuriomis sergant pažeidžiami daugelis organų, tarp jų ir inkstai. Įvairių vaistų vartojimas taip pat gali būti inkstų nepakankamumo priežastis. 3

Operacijos metu persodinamas vienas inkstas. Inkstą ligoniui gali dovanoti sveiki tam tikro amžiaus artimi giminaičiai (tėvai, broliai, seserys, vyras žmonai ar žmona vyrui), jei jų inkstas tinka ligoniui. Taip pat persodinimui gali būti panaudoti inkstai žmonių po jų smegenų mirties, pačiam žmogui apsisprendus iki nelaimingo įvykio po mirties padovanoti tinkamus transplantacijai organus, ar sutikus mirusiojo artimiesiems duoti inkstą. Gyvo donoro inkstas paprastai geriau ir ilgiau funkcionuoja. Ligos eiga Jei donoras atitinka tam tikrus reikalavimus (sutampa kraujo grupė, teigiami imuninės sistemos rodikliai, neserga ligomis, kurios galėtų paūmėti persodinus inkstą), atliekama inksto persodinimo operacija. Pirmaisiais metais po inkstų transplantacijos ligoniams labai dažnai reikia lankytis pas gydytojus, nes, net ir taikant įprastinį gydymą, gali atsirasti inksto atmetimo krizės, pasireikšti vaistų toksinis poveikis, kartotis pavojingos ligonio gyvybei infekcijos. Vėliau paprastai vizitai pas gydytoja retėja, nes imuninė sistema ne taip audringai reaguoja į svetimą organą, taip pat reikia mažesnių vaistų dozių. Tačiau, net gydant moderniausiais vaistais, gali sutrikti donoro inksto veikla, tekti vėl pradėti dializes, galimas ir pakartotinas inkstų persodinimas. Tačiau gydytojams ir ligoniams tokiais atvejais iškyla dar didesnių problemų. Komplikacijos Net gydant imuninę sistemą slopinančiais vaistais gali išsivystyti ūmi persodinto inksto atmetimo krizė. Tada blogėja inksto funkcija, jis padidėja, ligonis gali karščiuoti. Esant tokiai situacijai, būtinas neatidėliotinas gydymas, kad būtų išsaugotas persodintas inkstas. Kartojantis atmetimo krizėms bei infekcijoms, prasideda lėtai progresuojantis lėtinis persodinto inksto nepakankamumas, tada ligoniui vėl reikia pradėti dializes ar pakartotinai persodinti inkstą iš kito donoro. Ligoniams po inksto persodinimo infekcijas sukelia net tokie sukėlėjai, kurie sveikiems žmonėms yra nepavojingi. Tai citomegalo virusas, pneumocystis carinii, herpes virusai. Taip pat ir įprastinės infekcijos vargina tokius ligonius dažniau nei sveikus žmones, nes jų imuninė sistema yra nuslopinta vaistais. Šiems ligoniams dažnesnės ir navikinės ligos, ypač odos, kraujo sistemos. Yra nemažai gydymo komplikacijų. Tai diabetas, osteoporozė, navikinės ligos. 4

Tyrimai Po inkstų transplantacijos atliekami įvairūs kraujo tyrimai, nustatomas kraujo ląstelių skaičius, kreatino, šlapalo koncentracija. Šie tyrimai rodo, ar gerai funkcionuoja persodintas inkstas, tiriama vaistų koncentracija kraujyje, kad būtų galima parinkti tinkamą vaisto dozę. Gydymas Ligoniai gydomi imuninę sistemą slopinančiais vaistais. Paprastai tai būna vaistų deriniai. Kaskart išrandami vis modernesni vaistai, kurie pagerina persodinto organo išgyvenamumą. Vaistus būtina gerti reguliariai, tomis pačiomis valandomis. Ar tinkama vaisto dozė, nustatoma tiriant vaisto koncentraciją kraujyje. Po transplantacijos dažniausiai skiriami tokie vaistai: steroidai (prednisolonas), kalcineurino inhibitoriai (ciklosporinas A, tacrolimas), nekalcineurino inhibitoriai(rapamycin), azatioprinas, mikofenolato mofetilis. Statistikos taikymas medicinoje tai įvairių gydymo metodų lyginimas, susirgimų diagnostika ir statistinė analizė. Statistinių metodų pagalba išanalizavus duomenis galima vertinti rezultatų reikšmingumą, aptinkami paslėpti dėsningumai bei ryšiai. Medicinoje statistika taikoma jau nuo VIII amžiaus. 5

DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI. Įvertinti įvairių rizikos veiksnių įtaka inksto atmetimui. 2. Ištirti išgyvenimo kreivių priklausomybę nuo gydymo. 3. Palyginti dviejų terapijų gydymo rezultatus. 4. Ištirti kokie faktoriai turi įtakos išgyvenamumui iki inksto atmetimo. 6

DUOMENYS Duomenų bazėje buvo pateikti duomenys apie ligonius, kuriems buvo persodintas inkstas. Tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes po 302. Kiekvienai tų grupių skirta atskira gydymo terapija: gydomoji arba kontrolinė. Visa duomenų bazė sudaryta remiantis 4 pacientų duomenimis. Kiekvienam pacientui užpildytas specialus protokolas, kuriame nurodyta: Amžius (metais) Lytis Svoris (kg.) Ūgis (cm.) Donoro amžius (metais) Bendro tyrimo trukmė (dienomis) Parinktas gydymas (terapija) Kreatino švarumas tyrimo pradžioje Kreatino švarumas tyrimo pabaigoje Ar sergama cukralige ( taip, 2 ne) Ar sergama hiperlipidemija ( taip, 2 ne) Ar sergama hipertenzija ( taip, 2 ne) 7

2 pav. 8

Rizikos faktorių įtakai komplikacijoms ir atmetimui įvertinti bei jų tarpusavio ryšiams nustatyti pasirenkama dalis šių duomenų: demografiniai duomenys, duomenys nusakantys priešoperacinės rizikos faktorius, duomenys nusakantys pooperacinį laikotarpį. Priešoperaciniai duomenys Pooperaciniai duomenys Kintamasis Kintamojo tipas Aprašymas Lytis kategorinis dvireikšmis Amžius kiekybinis Ūgis kiekybinis Svoris kiekybinis Donoro amžius kiekybinis Cukraligė kategorinis dvireikšmis Medžiagų apykaitos sutrikimas, kuriam būdingas gausus šlapimo išskyrimas Hiperlipidemija kategorinis dvireikšmis Į riebalus panašių medžiagų pagausėjimas kraujyje; dažniausiai paveldima liga. Hipertenzija kategorinis dvireikšmis Arterinio kraujospūdžio padidėjimas Donoro atmetimas kategorinis dvireikšmis Gydymas kategorinis dvireikšmis Laikas kiekybinis Kreatinas pradžioje kiekybinis Inkstų funkcijai sutrikus mažėja kreatino ekskrecijos ir jo kiekis serume didėja, todėl Kreatinas pabaigoje kiekybinis šis rodiklis naudojamas vertinti inkstų funkcijai. lentelė. Duomenys. 9

Priešoperaciniai duomenys svarbūs vertinant pooperacinio laikotarpio rizikos faktorius. Pooperacinis laikotarpis apibrėžiamas kaip parų skaičius nuo transplantacijos dienos iki tyrimų nutraukimo arba iki persodinto inksto atmetimo ar ligonio mirties dienos. Tiriant inkstų funkcijos sutrikimus ir pagerėjimus labai svarbus yra kreatino kiekis. Kreatino kiekis organizme yra pastovus dydis ir jei jis padidėja, tai parodo, kad sutriko inkstų veikla, o kai kreatino kiekis organizme sumažėja ir nebekinta, vadinasi inkstai atlieka savo funkciją gerai. Tyrime grupių normalumui tikrinti buvo naudojamas Šapiro Vilko testas, dviem priklausomom imtim Vilkoksono bei ženklų testai, kiekybinio kintamojo priklausomybės nuo nepriklausomų kintamųjų paieškai taikomas logistinės regresijos modelis. Tyrimai buvo atliekami vienodame reikšmingumo lygmenyje α = 0,05. Statistikoje daugelis tyrimų yra atliekami statistinių duomenų apdorojimo paketų pagalba. Logistinės regresijos modelis, ženklų bei Vilkoksono testai, Kaplan-Meierio įverčiai, Kokso regresija buvo apdorojami su SPSS paketu. 0

IMČIŲ SKIRSTINIŲ NORMALUMO TYRIMAS Svarbus kiekvieno statistinio tyrimo etapas yra imties kintamųjų skirstinio tipo nustatymas. Normalusis skirstinys (angl. normal distribution) vienas plačiausiai naudojamų matematinėje statistikoje skirstinių. Jau XVIII a. vokiečių matematikas Karlas Gausas nustatė, kad matavimo paklaidos turi normalųjį skirstinį. Todėl, kartais normalusis skirstinys dar vadinamas Gauso skirstiniu. Sakome, kad atsitiktinis dydis X turi normalųjį skirstinį, jei jo tankio funkcija užrašoma tokia formule: 2 x 2 f x e, x,, 2 kur vidurkis, vidutinis kvadratinis nuokrypis. 0, Tankio funkcija įgyja maksimumą taške μ ir turi vingio taškus nutolusius 2 nuo vidurkio per σ. Tankio funkcija yra simetrinė. Sakysime, kad atsitiktinis dydis X turi standartinį normalųjį skirstinį, jei jo tankis f 2 x 2 x e, x. 2 Jis žymimas: X~N(0, ). Standartinio normaliojo skirstinio skaitinės charakteristikos yra tokios: EX = 0, DX =. Standartinis normalusis skirstinys yra atskiras bendrojo normaliojo skirstinio atvejis. Daugelis statistinių išvadų remiasi prielaida, kad stebimas atsitiktinis dydis turi normalųjį skirstinį. Žinoma, sakydami, kad atsitiktinis dydis turi normalųjį skirstinį, mes tik pritaikome matematinį modelį, ignoruodami tai, kad stebimas dydis paprastai neįgyja be galo didelių arba be galo mažų reikšmių. Normalusis skirstinys gerai aprašo žmogaus ūgį, svorį, vidutinę oro temperatūrą, matavimo paklaidas, molekulės judėjimo dujose greitį, vidutinį pelną, intelekto koeficientą ir kt.

Tikrinsim, ar imčių skirstiniai yra pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, kadangi nuo to priklauso, kokie kriterijai bus naudojami. Jei abu skirstiniai yra normalieji, galima taikyti parametrinius kriterijus. Jei bent vienas skirstinys nėra normalusis, tada naudosiu neparametrinius kriterijus. Normalumui tikrinti naudosime Kolmogorovo-Smirnovo ir Šapyro-Vilko kriterijus. KreatinasP KreatinasG VarM FEMALE MALE FEMALE MALE Tests of Normality Kolmogorov-Smirnov a *. This is a lower bound of the true significance. a. Lilliefors Significance Correction Shapiro-Wilk Statistic df Sig. Statistic df Sig.,042 220,200*,990 220,7,03 384,200*,993 384,096,66 220,000,692 220,000,72 384,000,53 384,000 2 lentelė. Normalumo testas. 2 lentelėje pateikti normalaus skirstinio testo rezultatai. Remsimės Šapyro-Vilko testo rezultatais. Stebimas reikšmingumo lygmuo Sig., t.y.: p-reikšmė, kai kreatino kiekis tyrimo pradžioje vyrams bei moterims, viršija 0,05. Taigi šie duomenys turi normalųjį skirstinį. Visi kiti duomenys normaliojo skirstinio neturi. Skirstinio normalumo grafikas taip pat padeda nustatyti, ar skirtiniai pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį. 3 pav. Moterų kiekio tyrimo pradžioje normalumo (Q-Q) grafikas. 2

4 pav. Vyrų kreatino kiekio tyrimo pradžioje normalumo (Q-Q) grafikas. 3 paveiksle pateiktas moterų, o 4 paveiksle vyrų, kuriems buvo kreatinas tyrimo pradžioje normalumo grafikai, kuriame stebėjimų duomenų reikšmės pakankamai arti tiesės, taigi skirstinys esmiškai nesiskiria nuo normaliojo. Paėmę kreatino kiekį tyrimo pabaigoje iš 2 lentelės matome, kad reikšmingumo lygmuo Sig., t.y.: p-reikšmė, kai kreatino kiekis leidžiamas tyrimo pabaigoje vyrams bei moterims, neviršija 0,05. Taigi šie duomenys normaliojo skirstinio neturi. Tai matosi ir skirstinio normalumo grafikuose 5 paveiksle. 5 pav. Moterų ir vyrų kreatino kiekio tyrimo pabaigoje normalumo (Q-Q) grafikai. 3

DVIEJŲ NEPRIKLAUSOMŲ IMČIŲ PALYGINIMAS t-testas Duomenys. Dvi intervalinių duomenų imtys (x, x2,..., xn) ir (y, y2,..., ym) gautos matuojant du nepriklausomus normaliuosius atsitiktinius dydžius X ~ Ɲ( X, X2 ) ir Y ~ Ɲ( Y, Y2 ). Vidurkiai X, Y ir dispersijos X2, Y2 nežinomi. Statistinė hipotezė: H o : X Y, H : X Y. Kriterijaus statistika. t x y s x2 / n s 2y / m, čia x, y yra imčių vidurkiai, s x2, s y2 imčių dispersija, o n, m imčių didumai. Sprendimo priėmimo taisyklė. Tegul reikšmingumo lygmuo α. Hipotezė Ho atmetama, jeigu t t / 2 k. Čia t / 2 k yra Stjudento skirstinio su k laisvės laipsniu α/2 lygmens kritinė reikšmė. Laisvės laipsnių k yra mažiausias sveikasis skaičius, tenkinantis sąlygą: s k 2 x / n s y2 / m 2 s x4 / n 3 s 4y / m 3. 4

Hipotezė H o atmetama, jeigu t t / 2 k. Vienpusėms alternatyvoms naudojama ta pati statistika ir tas pats laisvės laipsnių skaičius k. Vienpusei alternatyvai H : parenkama kritinė sritis W = (-, t k ), t.y. H o atmetama, kai t < - k X Y Vienpusei alternatyvai H : atmetama, kai t > t k. X Y t. parenkama kritinė sritis W = ( k, ), t.y. H o Patikrinsime, ar imčių dispersijos lygios. Tam tarsime, kad: ) jei H : X Y, tai: H o atmetama, kai p < α, H o neatmetama, kai p α; 2) jei H : X Y ir x y, tai: H o atmetama, kai p < 2α, t H o neatmetama, jeigu x y ir p 2α arba x y; 3) jei H : X Y ir x y, tai: H o atmetama, kai p < 2α, H o neatmetama, jeigu x y ir p 2α arba x y. Priklausomai nuo to, ar dispersijas laikome statistiškai nereikšmingai (p-reikšmė > α), ar statistiškai reikšmingai (p-reikšmė < α) besiskiriančioms, hipotezei apie vidurkių lygybę tikrinti parenkama atitinkamai viršutinė arba apatinė stulpelio Sig. (2-tailed) p- reikšmė. Išnagrinėsime vyrų bei moterų kreatino vidutinį kiekį tyrimo pradžioje, taip pat vyrų bei moterų kreatino vidutinį kiekį tyrimo pradžioje pagal terapijas, taikant Stjudento testą, kadangi šie duomenys pagal Šapyro-Vilko normalumo tyrimą yra pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį. 5

KreatinasP VarM FEMALE MALE Group Statistics Std. Error N Mean Std. Deviation Mean 220 58,02492 23,9285,63236 384 6,807 24,842452,267736 3 lentelė. Grupių statistika. Grupių statistikos 3 lentelėje pateikiamos kiekvienos kreatino kiekio tyrimo pradžioje vyrų bei moterų grupių charakteristika: stebėjimų skaičius N (vyrų 384, moterų), vidurkis Mean (moterų 58; vyrų 6,86), standartinis nuokrypis Std. Deviation (vyrų 24,8; moterų 23,9) bei standartinė paklaida Std. Error Mean (vyrų,27; moterų,6). Independent Samples Test KreatinasP Equal variances assumed Equal variances not assumed Levene's Test for Equality of Variances F Sig. t df Sig. (2-tailed) t-test for Equality of Means Mean Difference 95% Confidence Interval of the Std. Error Difference Difference Lower Upper,25,643 -,850 2,065-3,83549 2,072774-7,905895,235598 -,869 470,48,062-3,83549 2,0575-7,866880,96583 4 lentelė. Nepriklausomų imčių t kriterijus. 4 lentelės grafoje Levene s Test for Equality of Variances pateikta statistikos F reikšmė (0,25) ir p-reikšmė (0,643), o lentelės grafoje t-test Equality of Means, skirtoje išvadoms apie pačių vidurkių lygybę, pateiktos: statistikos t reikšmes stulpelyje t, laisvės laipsnių skaičius stulpelyje df, p-reikšmės stulpelyje Sig. (2-tailed), vidurkių skirtumų įverčiai likusiuose stulpeliuose: Menn Differences, Std. Error Differences ir 95% Confidence Interval of the Difference (Lower bei Upper). Eilutėje Equal variances assumed p-reikšmė yra didesnė už reikšmingumo lygmenį α: 0,643 > 0,05, taigi t kriterijaus p-reikšmė yra 0,065 (stulpelyje Sig. (2-tailed)), o dispersijos galima sakyti yra nesiskiriančios. 6

Kriterijau t p-reikšmė yra didesne už 0,05 (0,065 > 0,05), taigi moterų kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai reikšmingai nesiskiria nuo vyrų kreatino kiekio tyrimo pradžioje. Patikrinsime kreatino kiekį tyrimo pradžioje atskirai moterims ir vyrams pagal terapijos tipą. Pirmiausia išnagrinėsime moterų kreatino kiekį tyrimo pradžioje pagal terapijas. Group Statistics KreatinasP Terapija ACTIVE CONTROL ACTIVE TREATMENT Std. Error N Mean Std. Deviation Mean 08 56,88923 23,828552 2,292903 2 59,2005 24,079756 2,275323 5 lentelė. Grupių statistika. 5 grupių statistikos lentelėje pateikiamos kiekvienos kreatino kiekio tyrimo pradžioje moterų terapijos grupių charakteristikos: stebėjimų skaičius N (kontrolinės terapijos atveju 08, o gydomosios terapijos 2), vidurkis Mean (kontrolinės terapijos atveju 56,88923, o gydomosios terapijos atveju 59), standartinis nuokrypis Std. Deviation (kontrolinės terapijos atveju 23,83, o gydomosios terapijos 24,08) bei standartinė paklaida Std. Error Mean (kontrolinės terapijos atveju 2,29, o gydomosios terapijos atveju yra 2,28). Independent Samples Test KreatinasP Equal variances assumed Equal variances not assumed Levene's Test for Equality of Variances F Sig. t df Sig. (2-tailed) t-test for Equality of Means Mean Difference 95% Confidence Interval of the Std. Error Difference Difference Lower Upper,503,479 -,690 28,49-2,23082 3,230867-8,598554 4,3692 -,69 27,852,49-2,23082 3,230248-8,597359 4,3577 6 lentelė. Nepriklausomų imčių t kriterijus. 6 lentelės grafoje Levene s Test for Equality of Variances pateikta statistikos F reikšmė (0,503) ir p-reikšmė (0,479). Kadangi p-reikšmė yra didesnė už reikšmingumo lygmenį α = 0,05 (0,497 > 0,05), taigi dispersijos statistiškai reikšmingai nesiskiria ir 7

pasinaudosime t-test Equality of Means grafa, kuri skirta išvadoms apie pačių vidurkių lygybę. Šios grafos eilutėje Equal variances assumed p-reikšmė yra viršutinis stulpelio Sig. (2-tailed) skaičius, kuris yra didesnis už reikšmingumo lygmenį α: 0,49 > 0,05. Vadinasi moterų kreatino kiekis tyrimo pradžioje taikant kontrolinę terapiją statistiškai reikšmingai nesiskiria nuo moterų kreatino kiekio tyrimo pradžioje taikant gydomąją terapiją. Išnagrinėsime vyrų kreatino kiekį tyrimo pradžioje pagal terapijas. Group Statistics KreatinasP Terapija 2 Std. Error N Mean Std. Deviation Mean 92 63,7647 23,87090,722735 92,54367 25,772499,859970 7 lentelė. Grupių statistika. 7 grupių statistikos lentelėje pateikiamos kiekvienos kreatino kiekio tyrimo pradžioje vyrų terapijos grupių charakteristikos: stebėjimų skaičius N (kontrolinės terapijos atveju 92, o gydomosios terapijos 92), vidurkis Mean (kontrolinės terapijos atveju 63,8, o gydomosios terapijos atveju,54), standartinis nuokrypis Std. Deviation (kontrolinės terapijos atveju 23,87, o gydomosios terapijos 25,77) bei standartinė paklaida Std. Error Mean (kontrolinės terapijos atveju,723, o gydomosios terapijos atveju yra,86). Independent Samples Test KreatinasP Equal variances assumed Equal variances not assumed Levene's Test for Equality of Variances F Sig. t df Sig. (2-tailed) t-test for Equality of Means Mean Difference 95% Confidence Interval of the Std. Error Difference Difference Lower Upper 2,566,0,038 382,300 2,632799 2,53522-2,35920 7,6757,038 379,778,300 2,632799 2,53522-2,35202 7,67 8 lentelė. Nepriklausomų imčių t kriterijus. 8

8 lentelės grafoje Levene s Test for Equality of Variances pateikta statistikos F reikšmė (2,566) ir p-reikšmė (0,0). Kadangi p-reikšmė yra didesnė už reikšmingumo lygmenį α = 0,05 (0,0 > 0,05), taigi dispersijos statistiškai reikšmingai nesiskiria ir pasinaudosime t-test Equality of Means grafa, kuri skirta išvadoms apie pačių vidurkių lygybę. Šios grafos eilutėje Equal variances assumed p-reikšmė yra viršutinis stulpelio Sig. (2-tailed) skaičius, kuris yra didesnis už reikšmingumo lygmenį α: 0,3 > 0,05. Vadinasi, vyrų kreatino kiekis tyrimo pradžioje taikant kontrolinę terapiją statistiškai reikšmingai nesiskiria nuo vyrų kreatino kiekio tyrimo pradžioje taikant gydomąją terapiją. Mano ir Vitnio U testas Mano ir Vitnio U testo esmė yra ta, kad jungtiniai abiejų imčių duomenys, gauti testuojant tuo pačiu testu, išdėstomi pagal rangus. Tada kiekvienos imties rangai, gauti ranguojant jungtinius duomenis, sumuojami atskirai. Duomenys: Tarkime dviejų nepriklausomų tolydžių kintamųjų X ir Y stebėjimai yra x, x 2,..., x n ir y, y 2,..., y n2. Statistinė hipotezė: H 0 : H : kintamųjų skirstiniai yra vienodi, kintamųjų skirstiniai nėra vienodi. Kriterijau statistika: U Z ; Sprendimo priėmimo taisyklė. 2, n n2. nn2 nn2 čia Tarkime reikšmingumo lygmuo yra α. Jei Z > z / 2, tai hipotezę H o atmetama (skirstiniai skiriasi); čia z / 2 reikšmė. Priešingu atveju H o neatmetama. standartinio normaliojo skirstinio α/2 lygmens kritinė 2 9

Išnagrinėsime vyrų bei moterų kreatino kiekį tyrimo pabaigoje, taikydami Mano ir Vitnio U testą. Ranks KreatinasG VarM FEMALE MALE Total N Mean Rank Sum of Ranks 220 254,07 55895,00 384 330,25 2685,00 4 9 lentelė. Rangų lentelė. 9 lentelėje pateikiama kiekvienos grupės rangų suma (Sum of Ranks): vyrų rango suma yra 2685, o moterų 55895. Lentelės N stulpelyje nurodomas duomenų kiekis: vyrų 384, o moterų 220. Vidutinis rangas nurodytas stulpelyje Mean Rank. Vyrų vidutinis rangas yra: 2685/384 = 330,25, o moterų vidutinis rangas yra: 55895/220 = 254,07. Iš jų matome, kad didesnių kreatino kiekio tyrimo pabaigoje reikšmių buvo daugiau pas vyrus. Mann-Whitney U Wilcoxon W Z Test Statistics a Asymp. Sig. (2-tailed) KreatinasG 3585,000 a. Grouping Variable: VarM 55895,000-5,63,000 0 lentelė. Mano-Vitnio lentelė. 0 lentelėje pateikta parametro U = min (U, U 2 ) = 3585 reikšmė, taip pat mažesnioji rangų sumos reikšmė Vilkoksono W = min (R, R 2 ) = 55895, Z reikšmė yra -5,63 bei parametro p-reikšmė lygi 0. Tegu p-reikšmė yra p, o reikšmingumo lygmuo α, tuomet, kai p < α, skirstiniai skiriasi, o kai p α, tai nesiskiria. Šiuo atveju: p = 0 yra mažesnis už α = 0,05, taigi 20

nulinė hipotezė yra atmetama, tad vyrų kreatino kiekis tyrimo pabaigoje statistiškai skiriasi nuo moterų kreatino kiekio tyrimo pabaigoje. 2

DVIEJŲ PRIKLAUSOMŲ IMČIŲ PALYGINIMAS Vilkoksono testas Vilkoksono testas taikomas tolydiems duomenims. Jo esmė ta, kad yra randamas skirtumas tarp abiejų testavimo reikšmių (iš pirmojo testavimo reikšmių atimamos tam tikros antrojo testavimo reikšmės) ir absoliučiosios gautų skirtumų reikšmės yra išdėstomos pagal rangus, paliekant rangams turėtus skirtumų ženklus. Kriterijaus statistika Z gaunama įvertinant rangų su minuso ir pliuso ženklais sumos bei nulinių skirtumų skaičių. Remiantis šia statistika priimamas sprendimas dėl statistinės hipotezės: H H 0 : : Stebima tolydžiųjų kintamųjų pora (X, Y). Duomenys x y,,, matavimams naudojant rangų skalę. Kriterijaus statistika: n n nn 2n 4 kintamųjų skirstiniai yra vienodi, kintamųjų skirstiniai nėra vienodi., 24, Z T, x n y n gauti, kur T teigiamasis rangas, atitinkantis teigiamą d reikšmę, d x y, i, n. kad: i i i i, Tegu reikšmingumo lygmuo yra α, o p-reikšmė lygi p. Tuomet daroma išvada, skirstiniai skiriasi, jei p < α; skirstiniai nesiskiria, jeigu p α. Išnagrinėsime kreatino kiekį tyrimo pradžioje bei pabaigoje abiems terapijoms bei kiekvienai terapijai atskirai tiek vyrams, tiek moterims, naudodami Vilkoksono testą. Šis testas taikomas todėl, kad kreatino kiekis pradžioje yra pasiskirstęs pagal normalųjį dėsnį, o pabaigoje nėra pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį. 22

KreatinasG - KreatinasP Negative Ranks Positive Ranks Ties Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP Ranks N Mean Rank Sum of Ranks 58 a 32,93 885,00 23 b 38,9 895,00 0 c 4 lentelė. Vilkoksono testas Palyginome kreatino kiekį tyrimo pradžioje bei pabaigoje abiems terapijoms. Vienuoliktos lentelės Negative Ranks eilutėje pažymėta, kiek buvo atveju, kai kreatino kiekis pradžioje viršijo kreatino kiekį tyrimo pabaigoje: N = 58. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 885, o vidutinis rangas: 32,93. Vienuoliktos lentelės Positive Ranks eilutėje pažymėta, kiek buvo atveju, kai kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje: N = 23. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 895, o vidutinis rangas: 38,9. Matome, kad atvejų, kai kreatino kiekis tyrimo pradžioje viršijo kreatino kiekį tyrimo pabaigoje yra daugiau nei atvejų, kai kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje. Test Statistics b KreatinasG - KreatinasP Z -2,084 a Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Based on positive ranks. b. Wilcoxon Signed Ranks Test 2 lentelė. Vilkoksono testas 2 lentelėje pateikta statistikos Z reikšmė lygi -2,084 bei p-reikšmė lygi 0,000. Kadangi 0 < 0,05, tai nulinė hipotezė H 0 atmetama. Kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai skiriasi nuo kreatino kiekio tyrimo gale. 23

Ranks KreatinasG - KreatinasP Negative Ranks Positive Ranks Ties Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP N Mean Rank Sum of Ranks 09 a 57,92 633,00 2 3 b 5,00 5,00 0 c 3 lentelė. Vilkoksono rangų testas. Palyginome moterų kreatino kiekį tyrimo pradžioje bei pabaigoje, kai buvo taikoma gydomoji terapija. 3 lentelės Negative Ranks eilutėje pažymėta, kiek buvo atveju, kai moterų kreatino kiekis pradžioje viršijo moterų kreatino kiekį tyrimo pabaigoje, kai buvo taikoma gydomoji terapija: N = 09. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 633, o vidutinis rangas: 57,92. Tryliktos lentelės Positive Ranks eilutėje pažymėta, kiek buvo atveju, kai moterų kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje: N = 3. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 5, o vidutinis rangas: 5. Matome, kad atvejų, kai moterų kreatino kiekis tyrimo pradžioje viršijo kreatino kiekį tyrimo pabaigoje, taikant gydomąją terapiją yra daugiau nei atvejų, kai moterų kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje, taikant tą pačią terapiją. Test Statistics b KreatinasG - KreatinasP Z -9,42 a Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Based on positive ranks. b. Wilcoxon Signed Ranks Test 4 lentelė. Vilkoksono testo statistika. 24

4 lentelėje pateikta statistikos Z reikšmė lygi -9,42 bei p-reikšmė lygi 0,000. Kadangi 0 < 0,05, tai nulinė hipotezė H 0 atmetama. Moterų kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai skiriasi nuo kreatino kiekio tyrimo gale, taikant gydomąją terapiją. Tokie pat rezultatai gaunami ir moterų kreatino kiekiui tyrimo pradžioje bei pabaigoje, kai buvo taikoma kontrolinė terapija. Tai aiškiai matome 5 ir 6 lentelėse. Ranks KreatinasG - KreatinasP Negative Ranks Positive Ranks Ties Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP N Mean Rank Sum of Ranks 09 a 57,92 633,00 2 3 b 5,00 5,00 0 c 5 lentelė. Vilkoksono rangų testas. Test Statistics b KreatinasG - KreatinasP Z -9,42 a Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Based on positive ranks. b. Wilcoxon Signed Ranks Test 6 lentelė. Vilkoksono testo statistika. Taigi moterų kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai skiriasi nuo kreatino kiekio tyrimo gale, taikant ir kontrolinę terapiją. Palyginsime vyrų kreatino kiekį tyrimo pradžioje bei pabaigoje, kai buvo taikoma gydomoji terapija. 25

Ranks KreatinasG - KreatinasP Negative Ranks Positive Ranks Ties Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP N Mean Rank Sum of Ranks 8 a 0,3 8338,00 b 7,27 90,00 0 c 92 7 lentelė. Vilkoksono rangų testas. 7 lentelės Negative Ranks eilutėje nurodyti atvejai, kai vyrų kreatino kiekis pradžioje viršijo vyrų kreatino kiekį tyrimo pabaigoje, kai buvo taikoma gydomoji terapija: N = 8. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 8338, o vidutinis rangas: 0,3. Šios lentelės Positive Ranks eilutėje taip pat nurodyti atvejai, kai vyrų kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje: N =. Šiuos atvejus atitinkančių rangų suma yra 90, o vidutinis rangas: 7,27. Taigi atvejų, kai vyrų kreatino kiekis tyrimo pradžioje viršijo kreatino kiekį tyrimo pabaigoje, taikant gydomąją terapiją yra daugiau nei atvejų, kai vyrų kreatino kiekis pabaigoje viršijo kreatino kiekį tyrimo pradžioje, taikant tą pačią terapiją. Test Statistics b KreatinasG - KreatinasP Z -,769 a Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Based on positive ranks. b. Wilcoxon Signed Ranks Test 8 lentelė. Vilkoksono testo statistika. 26

8 lentelėje pateikta statistikos Z reikšmė lygi -,769 bei p-reikšmė lygi 0,000. Kadangi 0 < 0,05, tai nulinė hipotezė H 0 atmetama. Vyrų kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai skiriasi nuo kreatino kiekio tyrimo gale, taikant gydomąją terapiją. Tokie pat rezultatai gaunami ir vyrų kreatino kiekiui tyrimo pradžioje bei pabaigoje, kai buvo taikoma kontrolinė terapija. Tai matome 9 ir 20 lentelėse. Ranks KreatinasG - KreatinasP Negative Ranks Positive Ranks Ties Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP N Mean Rank Sum of Ranks 87 a 98,8 8478,00 92 5 b 0,00 50,00 0 c 9 lentelė. Vilkoksono rangų testas. Test Statistics b KreatinasG - KreatinasP Z -,95 a Asymp. Sig. (2-tailed),000 a. Based on positive ranks. b. Wilcoxon Signed Ranks Test 20 lentelė. Vilkoksono testo statistika. Taigi vyrų kreatino kiekis tyrimo pradžioje statistiškai skiriasi nuo kreatino kiekio tyrimo gale, taikant kontrolinę terapiją. Matome, kad visais atvejai skirstiniai skiriasi, tai atitinkama terapija, t.y. gydomoji arba kontrolinė, turėjo įtakos kreatino kiekiui gydymo metu. 27

Ženklų testas Turime n dydžio kintamųjų pavyzdį x,...,, x2 xn. Nulinė hipotezė yra, kad populiacijos mediana yra lygi tam tikrai reikšmei M. Kintamuosius, kurie yra didesni už M vadinsime r, o reikšmes, kurios mažesnės už M vadinsime r (kai ženklų testas yra naudojamas kintamųjų porai M reikšmė yra nulis). Reikšmės x kurios yra lygios M tiesiog ignoruojamos. Suma r r gali būti mažiau už n, tai mes laikysime kaip n. Jei bendras abiejų duomenų porų skaičius yra didesnis nei 20, tai sakysime, kad duomenų daug. Vietoj binominio skirstinio dideliam duomenų kiekiui ženklų testui, mes naudosime normaliojo tikėtinumo skirstinį. Abi np ir n(-p) reikšmės turi būti didesnės už 5, kad galėtume vykdyti testą. Normaliojo skirstinio vidurkis: Standartinis nuokrypis: 0,5n ; Testo statistika z: 0,5 n ; (X 0,5) z ; Jei pliusų ar minusų skaičius yra didesnis nei statistikos skaičiavimo formą: ( X 0,5) ( X 0,5) 0,5n z ; 0,5 n Jei pliusų ar minusų skaičius yra mažesnis už 2 n, statistika yra: ( X 0,5) ( X 0,5) 0,5n z ; 0,5 n Šiose formulėse X yra pliusų (arba minusų) skaičius. n, mes naudosime sekančią testo 2 Palyginsime vidutinį kreatino kiekį tyrimo pabaigoje bei pradžioje, taikydami ženklų testą. 28

Frequencies KreatinasG - KreatinasP Negative Differences a Positive Differences b Ties c Total a. KreatinasG < KreatinasP b. KreatinasG > KreatinasP c. KreatinasG = KreatinasP N 58 23 0 4 2 lentelė. Ženklų testas Test Statistics a Z Asymp. Sig. (2-tailed) a. Sign Test KreatinasG - KreatinasP -22,664,000 22 lentelė. Ženklų testas Atlikę testą, 2 lentelėje matome, kad didžioji duomenų dalis yra Negative Diferences grupėje, tai reiškia, kad atvejų, kai vidutinis kreatino kiekis tyrimo pradžioje viršija vidutinį kreatino kiekį tyrimo pabaigoje yra daugiau nei atvejų, kada vidutinis kreatino kiekis pabaigoje viršija vidutinį kreatino kiekį tyrimo pradžioje. 22 lentelėje Test statistics, kriterijaus Asymp. Sig. (2-tailed) skiltyje matome, kad p-reikšmė lygi 0, taigi p < 0,05, todėl matome, kad vidutinis kreatino kiekis pradžioje skiriasi nuo vidutinio kreatino kiekio pabaigoje. Darome išvadą, kad abiejuose terapijos naudojami vaistai daro įtaką kreatino kiekiui organizme. Vaistai mažina kreatino kiekį organizme. 29

KAPLAN-MEIERIO IŠGYVENAMUMO ANALIZĖ Cenzūravimas Ne visada išgyvenamumo duomenys turi cenzūruotų stebėjimų, kaip ir cenzūravimas pasitaiko ne vien išgyvenamumo analizėje. Nepaisant to, cenzūruoti išgyvenamumo duomenys yra labai paplitę ir reikalauja specialaus apdorojimo, ir būtent cenzūravimas daugiau nei bet kas kitas jungia daugelį metodų į išgyvenamumo analizę. Cenzūravimas tai situacija, kai individas stebimas iki įvykio įvykimo momento ne visą laiką. Tarkim, kad i-jo individo iš n dydžio imties stebėjimo trukmė yra T i, čia yra atsitiktinis dydis. Taip pat tarkime, kad individo stebėjimas nutraukiamas laiko momentu c. Tada stebimi dydžiai X mint, c i i, jei Ti ci 0, jei Ti c i i i i su indikatoriniu kintamuoju Cenzūravimas būna įvairių formų ir atsiranda dėl skirtingų priežasčių. Esminis skirtumas yra tarp cenzūravimo iš kairės ir cenzūravimo iš dešinės. Kintamojo T stebėjimas yra cenzūruotas iš dešinės, kai apie jį žinoma tik tiek, kad jis didesnis už reikšmę c. Kintamasis T yra cenzūruotas iš dešinės, kai stebėjimas nutraukiamas anksčiau nei įvykis įvyksta. Aišku, ši cenzūravimo sąvoka neapsiriboja tik įvykio laiku. Panašiai apibrėžiamas ir cenzūravimas iš kairės. Taip atsitinka, T < c. Išgyvenamumo analizėje toks cenzūravimas iš kairės atsiranda, kai įvykis pasireškia iki stebėjimo pabaigos. (subjektas cenzūruotas), (subjektas necenzūruotas). Paprasčiausia ir dažniausia pasitaikančia situacija pavaizduota 6 paveiksle. Šiame paveiksle pavaizduojama dalis duomenų, t.y. tiriamųjų, kurie buvo stebimi po inksto persodinimo operacijos. Horizontalioje ašyje išsidėstęs tyrimo laikotarpis, o vertikalioje pavaizduoti tiriamieji. Kiekviena raidė atitinka tam tikrą tiriamąjį. Simbolis X žymi inksto atmetimo atvejus konkrečiu laiko momentu. Po metų tiriamieji nebestebimi, taigi įrašas pažymėtas raide D yra cenzūruotas iš dešinės, o A, B, C yra cenzūruotas iš kairės. T i 30

6 pav. Cenzūravimas Standartiniai išgyvenamumo metodai palaiko tik cenzūravimą iš dešinės. Paciento pašalinimas iš išgyvenamumo kreivės, stebėjimo laikotarpio pabaigoje, vadinamas paciento cenzūravimu. Šios procedūros tikslas yra gauti kaip įmanoma tikslesnę išgyvenimo kreivę, įtraukiant visą įmanomą informaciją. Kai pacientas yra cenzūruojamas (inkstas nebuvo atmestas) kreivė nekrenta žemyn, ji krenta žemyn kai persodintas inkstas pacientui yra atmetamas. Vienintelis būdas pamatyti, kur pacientas buvo cenzūruotas, tai atžymos, esančios ant išgyvenimo kreivės. Dėl cenzūravimo mažėja pacientų, įtraukiamų į kreivę. Kiekvienas inksto atmetimo atvejis po atžymos atvaizduoja didesnį populiacijos sumažėjimą, taigi kiekvienas žingsnis žemyn bus truputi didesnis. Šis efektas paprastai nėra matomas tiesiog pažiūrėjus į išgyvenimo kreivę. Pacientų cenzūravimas mažina duomenų kiekį. Duomenų kiekio mažinimas visada mažina patikimumą, taigi kuo daugiau ir kuo anksčiau pacientai yra cenzūruojami tuo nepatikimesnė išgyvenimo kreivė. Kadangi kiekvienas cenzūruotas pacientas mažina kreivės patikimumą nuo esamo taško į priekį, kreivės pabaiga yra labiausiai paveikta. Kaplan-Meierio modelis yra paremtas sąlyginių tikimybių skaičiavimu kiekvienu laiko momentu, kai įvyksta įvykis, ir išgyvenimo tikimybės apskaičiavimas kiekvienu laiko momentu. 3

Išgyvenamumo analizė. Kaplan-Meierio metodas Išgyvenamumo analizė tai statistiniai metodai nagrinėjantys laiko intervalus nuo tam tikro proceso pradžios iki jo pabaigos. Išgyvenamumo analizėje naudojami duomenys gali būti retrospektyviniai (praeities), kai apklausos metu užrašomi praeities įvykiai ir perspektyviniai (ateities), kai individai stebimi numatytą laiko intervalą. Perspektyvinė duomenų analizė yra neabejotinai patikimesnė. Išgyvenamumo duomenys turi kelis ypatumus, dėl kurių įprastinius statistinius metodus taikyti būtų sudėtinga. Tai duomenų cenzūravimas bei priklausomi nuo laiko aiškinamieji kintamieji. Kaplan-Meierio metodas tinkamas nedideliems duomenų rinkiniams su pakankamai tiksliai išmatuotu išgyvenamumo laiku. Šis metodas plačiai taikomas biomedicinoje išgyvenamumo funkcijos įvertinimui. Taip pat buvo naudojamas daugeli metų, kol 958 metais Kaplanas ir Meieris parodė, kad faktiškai tai yra neparametrinis maksimalaus tikėtinumo statistinis įvertis. Taip metodas tapo teoriškai pagristu. Kai nėra cenzūruotų duomenų, Kaplan-Meierio įvertis yra gana aiškus ir paprastas. Išgyvenamumo funkcija t.y. St PT t. St yra tikimybė, kad įvykio laikas T > t, kur t 0, Situacija lieka nesudėtinga ir esant vienkartiniam cenzūravimui iš dešinės, kai tyrimas baigiamas nustatytu laiko momentu ir visi stebėto įvykio laiko momentai yra mažesni už c. Tada, visiems t c, funkcija Ŝt taip pat yra visų stebėjimų ir stebėjimų, kurių įvykio laikas didesnis už t, santykis, o kai t c, Ŝt yra neapibrėžta. Kai vienas kitas cenzūruotas laikas tampa mažesnis už kai kuriuos įvykių laikus, situacija tampa daug sudėtingesnė. Šiuo atveju, santykis, kur stebėjimų įvykio laikas didesnis už t, gali sumažėti, kadangi tie stebėjimai, kurie buvo cenzūruoti anksčiau laiko momento t, iš tikrųjų vėliau gali pradingti be mūsų žinios. Tarkim, yra k skirtingų laiko momentų: t t2... tk. 32

Kiekvienam laiko momentui priskiriama ni tiriamųjų, kuriems persodintas inkstas galėjo būti atmestas. Tai reiškia, kad tiriamiesiems persodintas inkstas nebuvo nei atmestas, nei cezūruotas iki laiko momento inkstą tam tikru laiko momentu taip: t i. Tegul, diyra tiriamųjų, kuriems atmetė t i, skaičius. Tada Kaplan-Meierio įvertis apibrėžiamas d i S ˆ t i: t j t n, t t t i k. Reikšmė, kuri apskaičiuojama skliaustuose, interpretuojama kaip sąlyginė išgyvenamumo tikimybė laiko momentu t i, atsižvelgiant į tai, kad kiekvienam iš šių tiriamųjų inkstas nebuvo atmestas iki laiko momento Kai t, t tk t. Funkcija t i S ˆ, kai t t. Ŝ funkcijos apibrėžimas priklauso nuo cenzūruotų stebėjimų konfigūracijos. Jei cenzūruotų stebėjimų didesnių už Jei yra cenzūruotų stebėjimų didesnių už formulę: t k, tai t t nėra, tai t 0 k Sˆ visiems t tk. Ŝ neapibrėžta visiems t tk. Standartinė Kaplan-Meierio įverčio paklaida skaičiuojama pagal Grenwudo S ˆt Sˆ t 2 t d i se. i ni ni d i Kaplan-Meierio metodu galima įvertinti ir palyginti išgyvenamumo funkcijas kiekvienoje iš ligonių grupių. Tiriamas pooperacinis laikotarpis yra laikas praleistas po inksto persodinimo, kurio trukmė priklauso nuo atskiro ligonio gydimo proceso. Daliai ligonių persodintas inkstas atmetamas. Vertinant ir lyginant ligonių persodinto inksto išgyvenamumą naudojami du kintamieji: kiekybinis laiko kintamasis Laikas ir kategorinis dvireikšmis atmetimo atveju kintamasis atmetimas. Šiuo atveju cenzūruotais laikomi ligoniai, kuriems inkstas nebuvo atmestas. 33

Survival Functions Cum Survival,0 0,8 0,6 0,4 Terapija ACTIVE CONTROL ACTIVE TREATMENT ACTIVE CONTROLcensored ACTIVE TREATMENTcensored 0,2 0,0 0 50 00 50 200 250 Laikas 7 pav. Kaplan-Meierio išgyvenamumo grafikas. 7 paveikslo grafiko horizontalioje ašyje išsidėstęs pacientų stebėjimo laikas, o vertikalioje ašyje yra pacientams persodintų inkstų išgyvenimo tikimybės. Kiekviena iš išgyvenimo kreivių parodo išgyvenimo tikimybę kiekvienu laikotarpiu kiekvienai iš terapijos grupių. Kadangi abi kreivės yra beveik vienodos, skirtumus tarp jų padės pastebėti palyginimo lentelė. Išgyvenimo kreivių lyginimas Lentelėje pateikti keli išgyvenimo kreivių lyginimo metodai: Log Rank, Breslovo, Tarono-Varo testai. 34

Log Rank testas skirtas palyginti išgyvenimo kreivių pasiskirstymo panašumą. Šiame teste visi laiko taškai yra vienodo svorio. Breslovo testas skirtas palyginti išgyvenimo kreivių pasiskirstymo panašumą. Laiko svoris priklauso nuo pavojingų atvejų esančių tuo laiko momentu. Tarono-Varo testas skirtas palyginti išgyvenimo kreivių pasiskirstymo panašumą. Laiko svoris priklauso nuo kvadratinės šaknies iš pavojingų atvejų skaičiaus esančio tuo laiko momentu. Log Rank (Mantel-Cox) Breslow (Generalized Wilcoxon) Tarone-Ware Overall Comparisons Chi-Square df Sig.,289,59,475,49,375,540 The vector of trend weights is -,. This is the default. 23 lentelė. Išgyvenamumo kreivių lentelė. Ši lentelė parodo skirtumus tarp dviejų terapijų grupių išgyvenimo kreivių. Kadangi kiekvieno atliekamo testo Sig. reikšmė didesnė už 0, todėl galime teigti, kad skirtumo tarp išgyvenimo kreivių nėra. Atlikę Kaplan-Meierio išgyvenimo analizės procedūrą, išanalizavome laiko iki įvykio pasiskirstymą skirtingoms terapijų grupėms. Palyginimo testas parodė, kad nėra statistiškai žymaus skirtumo tarp išgyvenimo kreivių. Išgyvenamumo laiko pasiskirstymas Visi standartiniai išgyvenamumo analizės metodai yra tikimybiniai arba stochastiniai. Laiko momentai kuriais įvykiai įvyksta yra suprantami kaip tam tikro atsitiktinio proceso realizacijos. Tai reiškia, kad įvykio įvykimo laikas T atskiram individui yra atsitiktinis dydis turintis tikimybinį pasiskirstymą. Dažnai išgyvenamumo duomenų metodai vieni nuo kitų skiriasi būtent dydžio T pasiskirstymu. Dydžio T pasiskirstymo funkcija 35

F( t) P( T t). Tada išgyvenamumo funkcija apibrėžiama taip: S t t P( T t) F. Kai kintamieji tolydūs, tai tikimybinis pasiskirstymas gali būti aprašytas tikimybine tankio funkcija: Aišku, kad f t t t df ds. dt dt F t t 0 f u du, S t t f u du. Rizikos funkcija naudinga apibrėžiant išgyvenamumo laiko pasiskirstymą, kuris naudojamas aprašant populiacijos senėjimo procesą. Tiriamas pooperacinis laikotarpis yra laikas praleistas po inkstų persodinimo operacijos, kurio trukmė priklauso nuo atskiro ligonio būklės. Daliai ligonių inkstas atmetamas. Vertinant ir lyginant ligoniams persodinto inksto išgyvenamumą naudojami du kintamieji: kiekybinis laiko kintamasis Laikas ir kategorinis dvireikšmis atmetimo atvejų kintamasis atmetimas. Cenzūruoti ligoniai tie, kuriems inksto organizmas neatmetė. 36

24 lentelė. Išgyvenimo laiko lentelė. Įvertintos išgyvenamumo funkcijos reikšmės pateikiamos 24 lentelėje. Kiekviena skaičių eilutė ( Survival Table) atitinka vieną iš turimų 4 įrašų, išdėstytų laiko didėjimo tvarka (nuo 0 iki 365 parų). Pirmame stulpelyje, nurodyta gydymo terapija, antrame (ID) ir ketvirtame (Status) ar inkstą atmetė, ar ne, trečiame stulpelyje (Time) pateiktas terapijos laikas, per kurį ligoniai buvo stebimi. 37

Išgyvenimo lentelė tai pacientų išgyvenimo laiko bei tikimybės ir tikimybės paklaidos atvaizdavimas. Visa tai nurodyta penktame (Estimate) ir šeštame (Std. Error) stulpeliuose. Kadangi ši lentelė yra labai didelė, čia pateikta tik vienos terapijos grupės dalies išgyvenimo laikas ir tikimybės. Galima teigti, kad ligoniui organizmas inksto neatmes per 5 paras su tikimybe didesne nei 0,953. Panašiai didelės neatmetimo tikimybės yra gaunamos, kai taikoma ir gydomoji terapija. Taigi inksto atmetimo laikas nepriklauso nuo terapijos tipo. Išgyvenimo laiko vidurkiai 25 lentelė. Išgyvenimo laiko vidurkiai. Iš šios lentelės matome, kad vidutinis išgyvenamumas atitinkamai keičiasi pagal terapijos tipą. Kai taikoma ligoniui kontrolinė terapija, tai inksto neatmetimo vidutinis laikas yra didesnis, o kai terapija taikoma gydomoji, tai inksto neatmetimo vidutinis laikas mažesnis. 38

RIZIKOS FAKTORIŲ ĮVERTINIMAS. KOKSO REGRESIJOS MODELIS Vienas iš svarbiausių uždavinių statistiniuose medicininiuose tyrimuose yra nustatyti, ar tam tikri kintamieji priklauso nuo išgyvenimo laiko. Literatūroje, skirtoje laiko trukmės modeliavimui vienas iš išskiriamų modelių yra proporcingųjų rizikų modelis (Kokso regresijos modelis). Kokso proporcingųjų rizikų modelis nereikalauja išgyvenamumo laiko pasiskirstymo prielaidų. Šis modelis numato, kad rizikos funkcija yra nepriklausomų kintamųjų funkcija ir nedaroma jokių prielaidų dėl funkcijos pavidalo. Todėl, Kokso modelis tam tikra prasme nagrinėjamas kaip neparametrinis. Kelios modelio savybės: įtraukia priklausomus nuo laiko aiškinamuosius kintamuosius; sluoksninės analizės galimybė, kuri labai efektyvi kontroliuojant netinkamus kintamuosius; galimybė naudoti ir diskrečius ir tolydžius išgyvenamumo laiko įverčius. Šis regresijos metodas pirma karta buvo pasiūlytas 972 metais britų statistiko Davido Kokso jo garsiajame straipsnyje Regression Models and Life Tables. Proporcingųjų rizikų modelis Bendras modelis, į kurį nėra įtraukti priklausomi nuo laiko aiškinamieji kintamieji arba neproporcingosios rizikos, užrašomas taip: t 0 t exp x... k x k Ši lygtis reiškia, kad rizika kiekvienam i laiko momentu t yra pradinės rizikos funkcijos 0 t, kuri neapibrėžta iš kairės ir neneigiama, bei eksponentės, kurios rodiklyje yra tiesinė k fiksuotų aiškinamųjų kintamųjų funkcija, sandauga. Kai j 0, x j didėjant, didėja rizikos funkcija, kai j 0, x j didėjant, rizikos funkcija mažėja. 39

Variables in the Equation Step Step 2 Step 3 KreatinasP Amzius KreatinasP Amzius Svoris KreatinasP B -,03 -,022 SE,004,007 Wald 2,575 9,583 -,05,004 -,029,06 -,07,008,006,004 df Sig.,000,002 Exp(B),987,978 6,902,000,985 4,632 8,8 20,928,000,003,000,97,06,984 26 lentelė. Proporcingųjų modelių lentelė. 26 lentelėje pateikti duomenys nurodo, kad išgyvenamumui įtakos turi kreatino kiekis tyrimo pradžioje (KreatinasP), ligonio amžius bei svoris. Įvertintas regresijos modelis atrodo taip: t 0 t exp 0,029 Amzius 0,06 Svoris 0,07 KreatinasP. Iš įvertinto modelio matyti, kad nuo kreatino kiekio tyrimo pradžioje ir ligonio amžiaus bei svorio priklauso inksto atmetimo rizika. Nuo kreatino kiekio tyrimo pradžioje ir amžiaus didėjimo rizika, kad inkstą atmes mažėja, o kuo didesnį svorį turi tiriamasis, tuo rizika, kad inkstas jam bus atmestas padidėja. 40

LOGISTINĖ REGRESIJA Dažniausiai persodinto inksto būklė priklauso nuo kelių kokių nors parametrų. Ieškosime faktorių, nuo kurių priklauso, ar persodintas inkstas buvo atmestas, ar ne. Radus tuos faktorius prognozuosime inksto atmetimo tikimybę. Kalbama apie įvykius, kurie gali įvykti arba neįvykti. Šiuo atveju logistinė regresija skaičiuoja tikimybę įvykti tam tikram įvykiui, priklausomai nuo nepriklausomų kintamųjų reikšmių. Logistinė regresija taikoma, kai kategoriniai prognozuojami kintamieji yra dvireikšmiai. Šio dvireikšmio kategorinio kintamojo reikšmių prognozavimas tam tikra prasme yra klasifikavimo uždavinys. Nepriklausomi kintamieji gali būti bet kokio skaitinio tipo. Logistinės regresijos modelis Binarinė logistinė regresija yra naudojama tyrinėti binarinių kintamųjų priklausomybei nuo bet kurios skalės nepriklausomų kintamųjų. Logistinės regresijos modelis yra: exp{z ( xi )} pi, z ( xi ) a b xi b2 x 2i... bk x ki, exp{z ( xi )} kur x ji nepriklausomo kintamojo reikšmės, b j () koeficientai, kuriuos rasti yra logistinės regresijos uždavinys, a konstanta. Nagrinėjamų kintamųjų reikšmes žymėsime x i xi, x 2i,..., x ki. Laikysime, kad xi, y i yra tam tikrų atsitiktinių vektorių X i, Yi realizacijos. Be to, X i, Yi laikysime nepriklausomomis tam tikro atsitiktinio vektoriaus X, Y kopijomis. Logistinė regresija tinka galiojant gana bendroms prielaidoms: kintamieji X,..., X k nebūtinai turi būti normalieji; nereikalaujama normaliai pasiskirsčiusių paklaidų, nekalbama apie priklausomo kintamojo homoskedastiškumą (dispersijų vienodumą). Kita vertus modelis gali netikti dėl sudėtingesnės kintamųjų tarpusavio 4

priklausomybės arba dėl kintamųjų multikolinearumo (t.y.: glaudaus koreliacinio ryšio tarp analizei atrinktų veiksnių, darančių bendrą įtaką rezultatui). Tirsime nuo kokių veiksnių priklauso inksto atmetimas. Priklausomu kintamuoju imsime inksto atmetimą. Nepriklausomus kintamuosius amžių, ūgį, svorį, lytį, donoro amžių, kreatino kiekį tyrimo pradžioje, cukraligę, hiperlipidemiją bei hipertenziją. Modelio suderinamumo tikrinimas Jeigu prognozuojama tikimybė nuo kintamojo xj nepriklauso, tai () modelio parametras bj = 0. Prognozės priklausomybė nuo nepriklausomų kintamųjų ekvivalenti klausimui apie parametrų b, b2,..., bj lygybę nuliui. Modelio χ² suderinamumo kriterijus. Jei visi koeficientai bj = 0, tai reiškia, jog () logistinės regresijos modelis netinka prognozėms daryti. Tarkime, kad didžiausio tikėtinumo metodu parinkome parametrus a, b,, b k,, įstatėme juos į didžiausio tikėtinumo funkciją L p p ir radome L i: yi i i: y j 0 j maksimumą, žymimą L a, b. Tada tarkime, kad pasirinkome logistinės regresijos modelį, kur visi bj = 0, t. y. zi = a. ~ Didžiausio tikėtinumo funkcijos maksimumą žymėsime L a, 0. ~ 2 kriterijus remiasi tuo, kad L a, b mažai skiriasi nuo L a, 0, jei visi koeficientai bj = 0. Statistinė hipotezė: H 0 : b b2 b3 bn 0, H : bent vienas b j 0. Kriterijaus statistika: 42

~ 2 2 ln L a, 0 2 ln L a, b. Sprendimo priėmimo taisyklė. Tegul pasirinktas reikšmingumo lygmuo lygus α. Pagal p-reikšmę sprendžiame taip: jei p < α, tai H0 atmetama; jei p α, tai H0 neatmetama. Neatmesta hipotezė H0 rodo, kad logistinės regresijos modelis netinka. Patikrinsime hipotezę, kad mūsų sudaryto modelio bent vienas koeficientas nelygus nuliui. SPSS paketu gauta p-reikšmė pateikta 5 lentelėje. Omnibus Tests of Model Coefficients Step Step 2 Step 3 Step Block Model Step Block Model Step Block Model Chi-square 6,695 6,695 6,695 7,338 4,033 4,033 7,3 2,636 2,636 df 2 2 3 3 Sig.,00,00,00,007,00,00,006,000,000 27 lentelė. Kadangi p = 0,006 < 0,05, tai hipotezę apie visų modelio koeficientų lygybę nuliui atmetame. Galime spręsti, kad bent vieno kintamojo modelyje reikia. Voldo kriterijus. Voldo kriterijus atsako į klausimą ar konkretus koeficientas b 0. Voldo 2 statistika yra W b j / SE j ; čia SEj yra standartinio nuokrypio įvertis. Ši statistika turi 2 skirstinį su laisvės laipsniu. 43

Statistinė hipotezė: H 0 : b j 0, H : bj 0. Sprendimo priėmimo taisyklė: Tegul reikšmingumo lygmuo lygus α. Hipotezė H0 atmetama b j 0, jei preikšmė p < α. Hipotezė H0 neatmetama, jei p α. Variables in the Equation Step a Step b 2 Step c 3 KreatinasP Constant Amzius KreatinasP Constant Amzius Svoris KreatinasP Constant B -,00 -,59 -,023 -,02 S.E.,004,246,009,004 Wald 6,566 4,450 7,343 9,039,63,482 -,03,09 -,04 -,303,009,007,004,588 df Sig.,00,035,007,003 Exp(B),990,595,977,988,64,204,846,567 7,547,873,265,00,006,00,7,969,09,986,739 a. Variable(s) entered on step : KreatinasP. b. Variable(s) entered on step 2: Amzius. c. Variable(s) entered on step 3: Svoris. 28 lentelė. 28 lentelės stulpelyje Sig. pateiktos kiekvieno šio modelio kintamojo p-reikšmės. Iš šios informacijos galime spręsti, kad inksto atmetimui turi įtakos ligonio amžius, svoris bei leidžiamo kreatino kiekis tyrimo pradžioje. Hosmerio Lemešou kriterijus Hosmerio-Lemešou kriterijaus esmė ta, kad visų stebėjimų prognozuojamų tikimybių p i P Y x i variacinė eilutė padalijama į keletą grupių. Kiekvienos grupės tikimybės sudedamos. Gautos sumos parodo, kiek kartų kiekvienoje grupėje yi turėtų įgyti reikšmę, jei duotas () modelis būtų suderintas su duomenimis. Šių dydžių skirtumą aprašo skirstinys su (k - 2) laisvės laipsnių, kur k yra grupių skaičius. 44